延胡索酸（Fumarate）是三羧酸循环的重要代谢中间产物。正常细胞中，Fumarate经延胡索酸水合酶（Fumarate Hydratase, FH）催化生成苹果酸；而肿瘤细胞中Fumarate常由于代谢重编程发生积累，促进肿瘤发生、发展，因此Fumarate被认为是癌性代谢物。然而，目前Fumarate促进肿瘤进展的内在分子机制尚不完全清楚。
2022年2月24日，南京医科大学公共卫生学院钱旭课题组在Molecular Cell杂志发表题为Fumarate inhibits PTEN to promote tumorigenesis and therapeutic resistance of type 2 papillary renal cell carcinoma的长文文章，以2型乳头状肾细胞癌（Type 2 papillary renal carcinoma, PRCC2）为研究模型，揭示了Fumarate通过半胱氨酸琥珀酸化修饰PTEN，抑制PTEN生物学活性从而促进PRCC2恶性进程。
FH是细胞中已知参与Fumarate分解的唯一代谢酶。FH失活突变导致的Fumarate累积是PRCC2的典型分子病理特征。因此，PRCC2是研究Fumarate促癌分子机制的极佳模型。该项研究收集了100余例PRCC2临床样本，发现了40种不同类型的FH失活突变。随后，研究人员通过蛋白质磷酸化芯片发现FH失活突变以及Fumarate累积均可以显著激活PI3K/AKT信号通路。深入探究发现，这主要是由于Fumarate抑制PTEN活性所致。通过质谱分析，研究人员发现PTEN的第211位半胱氨酸残基（C211）可以被Fumarate亲核攻击，经过Michael加成反应，形成半胱氨酸琥珀酸化修饰。C211位于PTEN负责与细胞膜结合的CBR3 loop结构域附近。C211琥珀酸化修饰在该区域引入负电荷，减弱PTEN 与细胞膜的结合，从而消除了PTEN对 PI3K/AKT 信号通路的抑制作用，促进PRCC2肿瘤进程和治疗抵抗。过表达野生型FH或不能发生琥珀酸化修饰的PTEN C211S突变体可以有效恢复PTEN抑癌活性，抑制肿瘤细胞增殖。同时，联合使用AKT抑制剂有助于提高PRCC2对TKI靶向治疗的敏感性。最后，研究人员还发现PTEN C211琥珀酸化水平与PRCC2样本中AKT激活水平成正相关，高水平PTEN C211琥珀酸化修饰和AKT激活预示着患者的不良预后。
南京医科大学公共卫生学院钱旭教授、南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科郭宏骞教授和赵晓智副教授为该论文共同通讯作者。南京医科大学公共卫生学院博士后葛新和博士生李梦蝶为该论文共同第一作者。
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