张东教授课题组发现蛋白翻译后修饰调节雌性生殖力的新机制

发布单位:人事处、人才工作办公室编辑:发布日期:2021/11/19浏览量:801

蛋白翻译后修饰决定着蛋白质的激活/失活,在诸多生命活动中发挥重要作用。


2021年11月11日和10月11日,南京医科大学张东教授课题组和广东第二人民医院孙青原等合作分别在Nature AgingCell Death and Differentiation杂志上发表文章Inhibiting bridge integrator 2 phosphorylation leads to improved oocyte quality, ovarian health and fertility in aging and after chemotherapy in miceGm364 coordinates MIB2/DLL3/Notch2 to regulate female fertility through AKT activation发现蛋白翻译后修饰在雌性生育力维持中发挥重要功能。

  


膜蛋白BIN2(Bridge integrator 2)也被称为BRAP1(乳腺癌相关蛋白1),在多种人类癌细胞中有多个修饰位点,提示与细胞的增殖密切相关。研究人员发现Bin2敲除后小鼠生殖力增强,原始卵泡及有腔卵泡数量增加,卵子质量提高。敲除鼠卵巢定量磷酸化组学分析显示,mTOR通路主要蛋白中仅RPS6磷酸化水平显著降低,而定量总蛋白组学分析显示,自由基清除酶NNT水平在Bin2敲除小鼠卵巢中上调最大(达6倍)


进而研究者发现BIN2在T423 & S424位点磷酸化后转位到胞质,p-BIN2则可磷酸化RPS6的S235 & S236位点。另外研究者发现p-RPS6偏好结合Nnt mRNA 5'UTR的42-95 bp区域而负调Nnt的翻译。这些结果揭示Bin2敲除导致p-RPS6下调及NNT上调是卵泡储备和生殖力增加及卵子质量提高的主要原因。研究者合成了穿膜肽PEP1序列融合BIN2 T423 & S424磷酸化位点及附近序列的竞争性多肽BPP,预计BPP可以与内源BIN2竞争被磷酸化而降低内源p-BIN2的水平,起到近似Bin2敲除的效应。研究者发现,BPP可以通过下调p-BIN2,继而下调p-RPS6、上调NNT而显著提高老龄小鼠及化疗小鼠的生殖力、卵泡储备及卵子质量。由于BIN2的磷酸化位点及附近序列在小鼠、大鼠、恒河猴、食蟹猴及人等物种中高度保守,BPP可能是多物种保护及提高雌性生殖力的新型小分子多肽,具有短程、无副作用及高特异性等优点

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s43587-021-00133-4

 

膜蛋白约占细胞总蛋白质的30%。然而,除了它们作为通道、载体或受体的功能外,大多数膜蛋白的功能尚不清楚。多跨膜蛋白Gm364是采用Fox3a敲除小鼠卵巢筛选出的一个可能的雌性生育力因子,但其到底功能如何完全未知。


研究者首先发现,虽然Gm364全身性敲除小鼠生理健康不受影响,但其卵泡储备显著降低,卵子质量下降。接下来研究者鉴定发现,这可能与膜上NOTCH2配体DLL3与泛素连接酶MIB2相互作用有关。Gm364敲除导致MIB2膜定位彻底丧失,DLL3水平显著降低,NOTCH2的胞内活性域NICD2(由激活的NOTCH2被γ-secretase剪切而成)显著降低。随后研究者发现NICD2具有激酶活性,可以磷酸化AKT-S473 & T308,因而Gm364敲除通过下调NICD2和AKT磷酸化,导致卵泡储备和卵子质量降低。另外,研究人员发现在敲除小鼠卵子及胚胎中,NICD2及p-AKT水平表现出显著的异质性,这也解释了敲除小鼠仍有部分生殖力的原因。

 

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41418-021-00861-5