韩峰教授团队合作在JEM杂志上揭示癫痫重要病因
发布单位：人事处、人才工作办公室编辑：发布日期：2019/11/18浏览量：2084
癫痫（Epilepsy）,是一种以大脑神经元突发性异常放电为主要特点的神经疾病。流行病资料显示，我国癫痫的总体患病率为7.0‰（约900万癫痫患者），同时每年新增癫痫患者约有40万。虽经过正规的抗癫痫药物治疗，仍有约20%～30%患者为药物难治性癫痫。难治性癫痫的存在说明癫痫发病的其它靶标或者癫痫发生病因不清等根本问题还需要进一步解决。大脑皮层/海马脑血管内皮源性危险因素、BBB通透性增加、星形胶质细胞激活均可能是自发性癫痫潜在致病因素。 2019年11月7日，南京医科大学基础医学院卢应梅教授课题组与药学院韩峰教授、浙江大学药学院陈忠教授合作在Journal of Experimental Medicine在线发表题为Endothelial Cdk5 deficit leads tothe development of spontaneous epilepsy through CXCL1/CXCR2-mediated reactive astrogliosis。该研究首次报道血管内皮源性危险因素是导致癫痫发生的重要病因之一。他们发现血管内皮特异性敲除Cdk5诱发血管内皮细胞CXCL1分泌增加进而作用于星形胶质细胞的CXCR2受体，导致星形胶质细胞的功能障碍，进而引起神经元异常放电。项目不仅为癫痫研究提供了新型自发性癫痫动物模型，也为进一步阐明难治性癫痫发病机制提供研究思路和潜在药物靶标。 迄今为止，血管内皮源性危险因素是否是导致癫痫的重要病因鲜见报道。脑血管内皮细胞是血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的最主要构成部分。血脑屏障的功能障碍可能导致癫痫，但是与此相关的血管病理性变化的具体机制尚未阐明。课题组在研究过程中偶然发现一个意料之外的有趣现象，血管内皮细胞特异性敲除Cdk5可以导致自发性癫痫。团队成员进一步通过脑血管内皮特异性的病毒侵染以及采用他莫昔芬诱导敲除确认血管内皮Cdk5参与自发性癫痫病理进程。 痫发生的主要机制是神经元兴奋与抑制的失衡，研究人员发现脑血管内皮细胞敲除Cdk5的小鼠模型中，海马CA1区锥体神经元的兴奋性显著增加，微透析的结果进一步提示兴奋性神经递质谷氨酸含量升高，然而PPR试验以及Spine分析的结果表明突触前神经递质释放量以及突触后树突棘密度均没有改变，那么影响神经元兴奋性的原因是什么呢？通过膜片钳研究方法，研究者发现海马CA1区星形胶质细胞上的谷氨酸转运体的电流变化是可能引起神经元异常兴奋的主要因素。研究者利用血管内皮Cdk5缺失的小鼠研究模型，在海马区注射AAV相关病毒过表达GLT1以及采用GLT1的激活剂头孢曲松的研究手段，进一步确证血管内皮Cdk5缺失导致星形胶质细胞上的谷氨酸转运体功能受损，进而不能有效的转运突触间隙的谷氨酸从而导致神经元的兴奋性增加。随后，团队成员利用转录组学以及分子生化手段，证明内皮细胞Cdk5缺失导致内皮细胞的CXCL1分泌增加，CXCL1通过与星形胶质细胞上的CXCR2结合引起星形胶质细胞的谷氨酸转运体的功能障碍。 由此，研究首次揭示了血管内皮细胞Cdk5通过趋化因子CXCL1作为媒介影响星形胶质细胞功能，进而调控神经元兴奋性，参与自发性癫痫病理进程的分子机制。此研究在推进内皮细胞Cdk5以及它下游的信号通路作为临床治疗癫痫新靶点的研究领域迈出了重要的一步。 据悉，南京医科大学基础医学院卢应梅教授、药学院韩峰教授以及浙江大学药学院陈忠教授为共同通讯作者。第一作者刘秀秀为浙江大学与南京医科大学联合培养的博士研究生。卢应梅教授以及韩峰教授团队近年聚焦于脑内不同细胞类型间通讯异常介导神经精神疾病机制研究和药物靶标发现，该团队前期研究揭示了神经元的正常功能维系是一个多维、高度协调的过程，需要多种类型细胞的高度智能化参与。该团队的其它学术论文发表在Neuron，Cell Res，J Am Chem Soc，Mol Psychiatry等期刊。http://jem.rupress.org/content/early/2019/11/06/jem.
