睾丸支持细胞是为发育中的精子提供保护和营养的细胞，其形状为不规则高柱状体细胞，垂直于生精小管基底膜排列，表面形成许多突起，从小管基底部到管腔侧形态各异。支持细胞这种高度顶-基底极性是其发挥正常生理功能的基础。PIK3C3是唯一的第三类磷脂酰肌醇激酶（PI3K），可以将磷脂酰肌醇（PIP2）磷酸化为三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）并在自噬调控过程中发挥重要作用。目前，关于自噬在支持细胞极性维持中的作用还不是很清楚，而PIK3C3除了传统的脂激酶活性，是否具有同第一类和第二类PI3K相似的蛋白激酶活性也有待于进一步研究。
2023年7月14日，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室李晶教授团队在《自噬(Autophagy)》杂志（2022 IF：13.3）发表题为"Autophagy regulation and protein kinase activity of PIK3C3 controls Sertoli cell polarity through its negative regulation on SCIN (scinderin)"的研究论文，揭示了第三类磷脂酰肌醇激酶PIK3C3可以通过对自噬的调节和其自身的蛋白激酶作用调控肌动蛋白切割蛋白SCIN进而影响支持细胞极性的维持。![]()
课题组通过构建Pik3c3支持细胞特异性敲除小鼠(cKO)模型，发现Pik3c3敲除导致雄性小鼠不育、支持细胞极性消失以及精子形成异常。F-actin的正确组装被认为是支持细胞极性维持的关键。作者进一步研究发现Pik3c3敲除的支持细胞中F-actin负调节蛋白SCIN发生累积并引起F-actin细胞骨架排列紊乱和去组装，而这与SCIN不能通过自噬途径降解有关。此外，作者发现PIK3C3能够将组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）磷酸化并促进HDAC6通过泛素-蛋白酶体途径降解，其中HDAC6的S59位点为磷酸化的关键位点。当支持细胞中缺失Pik3c3时，HDAC6由于无法降解而发生累积，增多的HDAC6会使SCIN在K189位点发生去乙酰化，从而导致F-肌动蛋白细胞骨架的进一步紊乱。综上所述，该研究结果阐明了PIK3C3维持支持细胞极性的新机制，其中自噬调节以及PIK3C3的蛋白激酶活性都是稳定F-actin细胞骨架所必需的。![]()
The schematic diagram depicting the role of PIK3C3 in Sertoli cells. PIK3C3 plays a pivotal role in the establishment of Sertoli cell cytoarchitecture through stabilizing the actin cytoskeleton.
该研究由南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室李晶教授团队完成，博士生王克瀚，浙江大学附属邵逸夫医院孔菲菲主治医师为论文共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划项目的经费支持，感谢山东大学苏友强教授团队提供的Amh2-Cre小鼠，感谢南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室胡志斌教授、沙家豪教授、刘明兮教授以及顾亚云副教授对本工作开展提供的重要帮助。李晶教授课题组长期以来主要从事哺乳动物卵巢卵泡发育机制以及卵巢相关疾病发病机制的研究，所做的研究多次发表于国际知名生物学或生殖内分泌学刊物如Autophagy、Molecular Therapy、Clin Transl Med、PNAS、Aging Cell等。团队重点关注自噬包括巨自噬、线粒体自噬等在调节雌性和雄性生殖系统发育和功能中的作用，本次研究揭示了哺乳动物PIK3C3通过自噬及自身蛋白激酶活性调节F-actin负调节因子SCIN维持睾丸支持细胞极性的新机制。
原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2235195参考文献：Wang K, Kong F, Qiu Y, Chen T, Fu J, Jin X, Su Y, Gu Y, Hu Z, Li J. Autophagy regulation and protein kinase activity of PIK3C3 controls sertoli cell polarity through its negative regulation on SCIN (scinderin). Autophagy. 2023 Jul 14:1-24. doi: 10.1080/15548627.2023.2235195. Epub ahead of print. PMID: 37450577.如需转载，请联系开白！微信号：Auto-phagy
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