棕榈酰化是一种可逆的翻译后修饰，由DHHC家族棕榈酰转移酶启动，并被多种酰基蛋白硫代酯酶逆转。然而，蛋白棕榈酰化在肾纤维化中的作用和机制尚未阐明。2023年10月21日，南京医科大学戴春笋团队在Nature Communications 发表题为“Palmitoyltransferase DHHC9 and acyl protein thioesterase APT1 modulate renal fibrosis through regulating β-catenin palmitoylation”的研究论文，该研究显示蛋白质棕榈酰化和DHHC9在小鼠模型和慢性肾脏病（CKD）患者的纤维化肾脏中下调。在雄性小鼠模型中，敲除肾小管上皮细胞DHHC9加重了肾纤维化，而转染DHHC9腺病毒或异丙肼诱导DHHC9过表达对肾纤维化有保护作用。在机制上，DHHC9棕榈酰化β-catenin，从而促进了其泛素化和降解。此外，在纤维化肾脏中诱导脂酰蛋白硫酯酶1 (APT1)，去棕榈酰化β-catenin，增加其丰度和核转位。在雄性小鼠单侧输尿管梗阻(UUO)或缺血/再灌注损伤(IRI)诱导的肾纤维化模型中，消融肾小管APT1或用ML348抑制APT1均有明显的保护作用。本研究揭示了蛋白棕榈酰化在肾纤维化中的调控机制。慢性肾脏病（CKD）与不可逆的肾单位丢失、终末期肾病或过早死亡有关。目前的疗法疗效有限，只能延缓疾病进展。因此，有必要开发治疗方法来阻止或逆转CKD进展。与肝脏和脂肪组织类似，肾脏是调节脂质代谢的主要器官之一。肾小管上皮细胞（TEC）失调会加重肾损伤，并使患者易患CKD。最近的研究表明，TEC参与脂质代谢。为了应对肾损伤，TEC使用脂肪酸氧化的能力受损，导致脂质积累。脂质不仅作为能量供应，而且作为蛋白质脂化的底物，在多种生化反应中发挥重要作用。然而，关于肾脏脂质化的作用和功能的研究有限。在所有脂质修饰中，蛋白质S-酰化是唯一可逆的修饰，由一组高度保守的含有Asp-His-His-Cys（DHHC）基序的棕榈酰基S-酰基转移酶（PATs）动态催化，并被几种酰基蛋白硫酯酶（APT）逆转。由于棕榈酸酯是主要的脂肪酸，因此蛋白质S-酰化通常称为蛋白质S-棕榈酰化。已有研究报道s -棕榈酰化与多种人类疾病相关。DHHC9的功能缺失与x连锁智力障碍和癫痫相关，而ZDHHC15和ZDHHC8的突变分别与X连锁智力障碍和精神分裂症相关。在病原体感染的情况下，ACE2上的Cys141和Cys498残基被DHHC3 s -棕榈酰化，被APT1去棕榈酰化，这对于ACE2的膜靶向作用和ACE2通过细胞外囊泡的分泌至关重要。最近的一些研究评估了棕榈酰化在肾脏疾病中的作用。此外，棕榈酰化对于脂筏靶向肾脏DRD1至关重要。然而，棕榈酰化在肾纤维化中的作用和机制尚未阐明。Wnt/β-catenin通路是与肾脏发育和修复相关的进化保守通路。在健康成人中，Wnt/β-catenin信号通路受到抑制。然而，Wnt/β-catenin信号通路在各种类型的CKD中被重新激活。Wnt与其质膜受体的结合启动了一系列信号传导事件，导致β-catenin的稳定，β-catenin进入细胞核，通过与T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)家族的转录因子相互作用调节其靶基因的表达。既往研究报道，Wnt/β-catenin信号的持续激活可促进肾纤维化。β-catenin主要在纤维化肾脏的肾小管上皮中上调，这提示肾小管细胞是经典Wnt信号通路的主要靶点。然而，β-catenin信号通路在慢性损伤小管反应中的作用尚未完全阐明。文章模式图（图源自Nature Communications ）该研究表明，CKD患者和动物CKD模型的肾小管细胞中DHHC9介导的棕榈酰化下调会加剧肾纤维化。在机制上，DHHC9棕榈酰化β-catenin并促进其泛素化降解，从而减轻肾纤维化。而APT1去棕榈酰化β-catenin并增强其稳定性，促进肾纤维化。这些发现将有助于开发新的CKD疗法。综上所述，本研究的结果表明DHHC9和APT1是有前景的CKD治疗靶点。因此，未来应开发特异性激活DHHC9或灭活APT1的小分子。参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-023-42476-z