在真核生物中，线性DNA通过多层级地折叠以特定的三维结构存在于细胞核中。近些年来，借助高通量测序染色体构象捕获（Hi-C）等染色质三维结构研究技术，科研人员获得了不同物种多种类型细胞的全基因组染色体三维结构信息。在动物个体发育中，染色体的三维结构对基因调控等起到了非常重要的作用，此前颉伟课题组的研究结果表明，染色质高级结构在小鼠受精后早期胚胎发育过程中会经历剧烈的重编程【1】。在配子发生过程中，染色质需要经历有减数分裂等重要的生物学进程，并发生一系列显著的染色质结构重组。然而，在这个过程中染色质三维结构在分子水平上究竟是如何折叠和重编程的一直不得而知。
2019年2月7日，清华大学生命学院颉伟研究组和南京医科大学生殖医学国家重点实验室吴鑫研究组合作在Molecular Cell上发表题为Reprogramming of meiotic chromatin architecture during spermatogenesis的研究论文，揭示了灵长类和啮齿类动物在精子发生过程中染色质高级结构”重编程“的模式，首次在分子水平上对哺乳动物减数分裂过程中的染色质三维结构进行研究。这一发现不仅有助于我们理解从配子发生中染色质高级结构折叠过程，也有助于我们深入理解减数分裂过程中染色质同源染色体配对的分子基础。
通过利用颉伟研究组此前开发的微量细胞三维基因组检测技术sisHiC【2】，研究人员对灵长类（猕猴）精子发生过程（下图）中的精原细胞、粗线期初级精母细胞、圆形精细胞和成熟精子进行检测。
令人惊讶的是，首先，在精子发生过程中，拓扑结构域TAD经历了消失和重建的过程，在粗线期初级精母细胞时期基本消失，此后在精子中恢复到和体细胞类似的水平。有趣的是，研究人员发现在粗线期初级精母细胞时期出现了一种特殊的精细化的区室结构（compartment），并且这种结构和转录活性的关系异常紧密，被定义为精细化区室结构Refined Compartment A/B （Refined A/B）。值得注意的是，在这个时期，同源染色体联会形成联会复合体，发生同源重组现象。这种Refined A/B在小鼠中也是保守的，通过转录抑制实验并不能消除这个结构，但是在联会复合体结构蛋白Sycp2和DNA拓扑异构酶Top6bl突变精母细胞中，Refined-AB无法正常建立，同时TAD能够部分恢复。这些结果提示联会复合体可能会抑制TAD，促进精细化的区室结构形成。以上研究揭示了哺乳细胞配子发生时期染色质高级结构的剧烈重编程的模式和分子基础。
据悉，清华大学生命科学学院颉伟教授和南京医科大学生殖医学国家重点实验室吴鑫教授为本文通讯作者。清华大学生命学院2016级博士生王瑶、南京医科大学生殖医学国家重点实验室博士生王瀚本、清华大学生命学院博士后张宇、生命学院生命科学研究所联合培养项目2013级博士毕业生杜振海及昆明理工大学教授司维为本文共同第一作者。中国科学技术大学生命科学学院史庆华教授及其博士生樊岁兴等在该工作中做出了重要贡献。该课题得到了清华大生物医学测试中心基因测序平台以及计算平台的大力协助和支持。
恒河猴精子发生过程中染色质高级结构重编程示意图
参考文献：
1、Wu, J., Huang, B., Chen, H., Yin, Q., Liu, Y., Xiang, Y., ... & Xie, W. (2016). The landscape of accessible chromatin in mammalian preimplantation embryos. Nature, 534(7609), 652.
2、Du, Z., Zheng, H., Huang, B., Ma, R., Wu, J., Zhang, X., He, J., Xiang, Y., Wang, Q., Li, Y., et al. (2017). Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development.Nature 547, 232–235.